Ny metode finder kræftens angrebspunkter

onsdag 21 sep 16

Kontakt

Sine Reker Hadrup
Lektor
DTU Veterinærinstituttet
35 88 62 90

Kontakt

Amalie Kai Bentzen
Ph.d.-studerende
DTU Veterinærinstituttet
35 88 69 97

En ny metode gør det muligt at finde langt flere angrebspunkter overfor kræftsygdomme end tidligere. Metoden udgør endnu et fremskridt for de immunterapibehandlinger, der har vist bemærkelsesværdige resultater gennem de senere år. 

Forventningerne til nye former for kræftbehandling, hvor man gør immunsystemet i stand til selv at angribe kræften, er vokset gennem de sidste 10-20 år. Dette er sket i takt med, at behandlingerne, som man under et kalder immunterapi, har vist sig at kunne kurere ellers terminale patienter fuldstændig for deres sygdom. Derudover er antallet af forskellige kræftformer, der kan behandles med immunterapi, steget markant, så de nu omfatter modermærkekræft, lungekræft, nyrekræft og knoglemarvskræft med mange flere på vej.

Men behandlingerne virker ikke på alle. Langt fra, desværre. For kræft er ikke bare kræft, og immunforsvar er ikke bare immunforsvar. Alle mennesker er forskellige, og det er deres kræftceller også. Derfor kræver det i dag både held og forstand at finde de rigtige angrebspunkter. F.eks. ligger andelen af fuldstændig kurerede modermærkekræftpatienter vha. immunterapi på omkring 5-7 % i Danmark.

Kræft er personlig

For at immunterapi skal virke, skal man kende nogle bestemte peptider (såkaldte peptid MHC-komplekser, der består af små kæder af aminosyrer) på overfladen af kræftcellerne, som immunforsvarets T-celler (en type hvide blodlegemer) kan genkende. Selvom T-cellerne egentlig burde dræbe kræftcellerne af sig selv, ligesom de i forvejen gør, når vi angribes af f.eks. virus, så deaktiveres de i kroppen af kræftcellernes forsvar. Men i kombination med medicin, som hæmmer kræftcellernes forsvarsmekanisme, er det muligt at aktivere T-cellerne, så de angriber kræftcellerne.

Problemet er bare, at vi ikke er særligt gode til at finde angrebspunkterne på kræftcellernes overflade. Med de metoder man bruger i dag, kan man i en enkelt prøve finde et sted mellem ti og 100, men det er slet ikke nok. Der er brug for at finde flere end 1000, hvis man vil have en effektiv screening af, om den enkelte patients specifikke kræftform kan angribes med immunterapi. Og dét er en stor udfordring.

”Angrebspunkterne er ikke ens mellem dig og mig. Der er flere tusind forskellige af de her molekyler (MHC molekyler,) som vi genetisk har indkodet i vores genom, og som er ansvarlige for at vise immunforsvaret, hvad der foregår indeni eksempelvis en kræftcelle. Vi har hver især seks forskellige MHC molekyler – som er forskellige i forskellige individer. Men der er nogen, som er mere hyppige end andre, så det, vi kan arbejde med i dag, er typisk de 30 mest hyppige. Og på den måde kan vi som regel kigge på et par af de molekyler patienten måtte have. Hvert af disse molekyler bærer proteinstumper, som gør immunforsvaret i stand til at aflæse, hvad der sker inde i cellen. Vores udfordring er at finde ud af, hvilke af de tusinder af proteinstumper, som imunforsvaret kan genkende og reagere på,” siger Sine Reker Hadrup fra DTU Veterinærinstituttet, som står bag det nye studie, som for nyligt blev bragt i tidsskriftet Nature Biotechnology.

”Hvis vi taler om kræft, så er det interessant at finde ud af, om immunforsvaret kan genkende noget på kræftcellerne, som ikke findes på de raske celler, og der er de mutationer, som er fulgt med kræftcellens udvikling et oplagt angrebspunkt. Et yderligere problem med dem er, at de også er personlige. Så der skal vi i virkeligheden sekventere tumor-dna fra den enkelte patient og så lave et bibliotek af peptider. Men her er problemet, at man ikke har haft et screeningsredskab, der matchede i kompleksitet.”

Effektiv screening med ny metode

Til det formål har Sine Reker Hadrup og ph.d.-studerende Amalie Kai Bentzen derfor udviklet en ny metode, hvor man i stedet for, som i dag, at bruge farvekoder til at skelne mellem de enkelte peptider, bruger små dna-sekvenser, der fungerer som unikke stregkoder. Det gør det muligt at måle imuncellers genkendelse af op mod 1000 peptider i en enkelt prøve, og på den måde kan man analysere, hvad immunforsvaret genkender med en langt højere kompleksitet, end man har kunnet før, forklarer Sine Reker Hadrup:

"Denne teknologi kan være med til at bringe immunterapi i en retning, hvor vi bliver bedre til at udvælge patienter til forskellige former for behandling på baggrund af deres personlige karakteristika"
Sine Reker Hadrup, DTU Veterinærinstituttet

”Med hjælp af dna-tagging har vi mulighed for at screene for det her store bibliotek. Og det bliver måske 800-1000 peptider for hver enkelt patient. Og det kan vi endda screene for i en enkelt prøve med den her teknologi –vi kan gøre det på blod eller en biopsi fra patientens kræftknude,” siger hun, og forklarer, at uden teknologien ville det kræve store mængder af blod at komme igennem hele biblioteket af peptider. Med biopsier er opgaven helt umulig, fordi der ikke er celler nok.

”Man har mest søgt efter det, der teoretisk var de mest oplagte angrebspunkter. Men nu kan vi bedre tillade os at lave såkaldt ’genome-wide’ analyser, og kigge på, hvilke ændringer der er i kræftcellernes genom i forhold til det normale genom for en rask celle. Det betyder, at vi ikke behøver komme med alle mulige forudsigelser, men kan screene meget bredt.”

Kort fortalt medfører den nye metode altså, at man i stedet for at gennemføre immunterapibehandling med delvist bind for øjnene, kan finde langt flere af de angrebspunkter, der er vigtige. Sine Reker Hadrup forklarer, at de udførte forsøg med prøver fra lungecancerpatienter, der tidligere var screenet med den ”gamle” metode. Den nye viste klart, at der var flere responser end før. Der var flere angrebspunkter, som af tekniske årsager ikke var blevet opdaget.

Sine Reker Hadrup håber, at teknologien vil bidrage med biomarkører, som kan fortælle lægerne, hvad der skal til, for at en behandling med immunterapi vil fungere, så man på den måde på forhånd kan identificere patienter, der sandsynligvis vil have gavn af behandlingen. Og omvendt identificere dem der ikke vil have det, og som skal tilbydes en anden behandling. Endelig muliggør den mere effektive screening også, at man kan følge patienterne under behandlingen, så man kan se, om det går den rigtige vej, eller om behandlingen skal justeres.

”Jeg tror og håber på, at denne teknologi kan være med til at bringe immunterapi i en retning, hvor vi bliver bedre til at udvælge patienter til forskellige former for behandling på baggrund af deres personlige karakteristika. Og hvor vores behandling tager mere højde for den enkelte patients kræftceller, så man kan få en langt mere målrettet behandling. Allerede nu kan man jo se en effekt af immunterapi på alle de store kræftformer, selv i den mere uraffinerede form vi kender i dag.”

Relaterede Videoer  

Vis flere